新智元报道
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【新智元导读】AI编写「生命代码」成真！今天，斯坦福联手Arc Institute放大招，以噬菌体ΦX174为模板，用AI首次生成基因组。其中，16个成功猎杀大肠杆菌，还能KO耐药菌，堪称生命学的「ChatGPT时刻」。
一图看透全球大模型！新智元十周年钜献，2025 ASI前沿趋势报告37页首发
人类历史首次，用AI生成全功能基因组！
1977年，生物化学家Frederick Sanger等人，完成了史上第一个基因组测序——噬菌体ΦX174。
40多年后的今天，斯坦福联手Arc Institute团队，以ΦX174为起点，用AI首次生成了噬菌体基因组。
其中一个，AI设计的噬菌体基因组，长的是这样子：
Evo-Φ36
简单讲，噬菌体ΦX174是一种「感染大肠杆菌」的病毒，能精准猎杀细菌，却对人体无害。
过去，设计一个基因组绝非易事，需要考虑繁多的因素，限制了合成生物学领域的进展。
为此，斯坦福等团队拿出了「秘密武器」——
基于数百万个基因组训练，DNA语言模型Evo 1和Evo 2，能以超乎想象的规模学习基因组的复杂特征。
其工作原理与ChatGPT类似，专门去处理DNA。
论文地址：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.09.12.675911v1
他们以噬菌体ΦX174为模板，合成了285条基因组。
最终显示，16个基因组可有效抑制宿主生长，不仅能精准干掉特定大肠杆菌，还不会误伤其他的菌株。
有些AI设计的噬菌体，比原始版本复制力更快、竞争力更强，甚至还能对付天然噬菌体难以处理的耐药菌。
这一实验的成功，意味着什么？
它标志AI在「合成生物学」领域的一次重大突破——
首次成功验证了，AI能完整生成具备生物学功能的噬菌体基因组。
这不仅扩展了人类对生命设计的边界，还为应对「抗生素耐药性」等健康挑战，提供了全新可替代的疗法。
在最新技术博文中，核心团队详细拆解了，成功设计首批AI生成基因组的秘诀。
不论是设计单个基因，还是一个完整的基因组，都是一项极具挑战的难题。
以遗传信息存储系统的历史来算，基因组大概存在了40亿年。而DNA基因组的存在，大约有35亿年。
今年2月，Arc Institute曾证明了，基因组基础模型Evo「家族」，可成功生成单个蛋白质或复杂的多组分系统，比如CRISPR-Cas复合体。
但是设计整个基因组，那又是一个全新的战场！
因为，基因组设计，核心难题在于复杂性：多个基因相互作用，还要维持精妙的平衡，确保复制、宿主特异性和进化适应性。
这些挑战，在单个蛋白质设计中，根本不会存在。
为了攻克这一难题，斯坦福Arc Institute团队开发了一系列创新技术，其中包括：
一个为重叠阅读框定制的基因注释流程；
用于从基因组语言模型中采样的系统性微调与提示词工程策略；
一套为合成噬菌体基因组设计的全新筛选方案
若要生成合成基因组，还得需要一个可靠的起点。
噬菌体ΦX174——一种微小的病毒基因组，只有5386个核苷酸，编码11个基因。
左：ΦX174噬菌体显微照；右：单个ΦX174噬菌体3D结构
它的大小，刚好在当前DNA合成成本的可承受范围内，却也足够复杂，能考验基因组设计的能力。
然而，ΦX174基因重叠结构，创造了一个严苛的测试用例：
一个突变可能影响多个蛋白质，必须多重约束下才能正常工作。
此外，ΦX174编码了多种调控元件和识别序列，它们精密协同，确保噬菌体在宿主细胞内能被正确包装和复制。
ΦX174基因组，是一场跨越半个世纪的接力赛。
1977年，Fred Sanger及其团队的研究，让其成为人类首个完整测序的基因组。
2003年，Craig Venter及其团队首次通过化学方法将其完整合成，证明了基因组可以从零开始构建。
如今，2025年，团队利用ΦX174作为模板，创造出首批由AI生成的基因组。
这一演进历程，正标志着定义现代基因组学的核心能力：先学会了读取（测序），接着是写入（合成），而现在是设计（AI生成）。
ΦX174基因组
如上所述，ΦX174重叠基因，让标准工具束手无策。因为它只能识别11个基因中的7个。
为此，研究人员打造了专属注释流程：
结合开放阅读框（ORF）搜索和噬菌体蛋白数据库的同源性比对，最终成功识别全部基因，甚至预测了部分A*基因。
这一工具，在评估数千个AI生成的序列时，大显身手。
研究人员设定了底线——生成的基因组必须预测出，至少7个匹配天然ΦX174蛋白质，确保保留噬菌体「生存工具包」。
原有的Evo模型，基于海量噬菌体数据训练后，虽能生成序列，但缺乏针对ΦX174精准控制。
为此，监督微调，成为了不二选择。
团队又让Evo，在14,466精选的微小噬菌体序列上，继续训练在减少冗余后，模型专攻ΦX174相关变异。
微调后，通过精心设计的提示词和采样参数，Evo能生成与ΦX174进化相似却又创新的序列。
这就像给AI一个灵感模板，让它在熟悉中注入新意。
生成序列后，作者又开发了多维度评估体系，可以检查基因排列、宿主特异性和进化多样性。
关键是，确保AI噬菌体能感染，实验用的非致病菌株——C型大肠杆菌。
于是，他们要求序列中包含与ΦX174相似的刺突蛋白，因为该蛋白决定了ΦX174的宿主范围。
实验证明，所有16个功能性噬菌体，都对C型大肠杆菌，以及W型大肠杆菌，具有严格的靶向性。
而且，其对其他六种测试菌株无效。
这恰恰证明了，宿主特异性可以在基因组中，其他区域显著进化的同时得以维持。
传统噬菌体研究慢而繁琐，研究人员又创新了筛选流程。
他们用Gibson组装合成基因组，转化至感受态C型大肠杆菌中，然后在96孔板中监测其生长抑制情况。
成功感染，会让细菌密度（OD₆₀₀）在2-3小时内暴跌。
这个方案，让团队能快速测试285个设计，最终验证了16个功能性噬菌体，并表征它们的适应性和宿主范围。
评估AI设计噬菌体的实验检测
这些AI基因组携带了67-392个，相较于其最近似天然基因组的新突变。
其中，Evo-Φ2147携带了392个突变，与噬菌体NC51的平均核苷酸同一性为93.0%。
根据某些分类学标准，它足以被认定为一个新物种。
另外，13个基因组包含自然界未见的突变，证明Evo能够利用自然进化从未涉足过的序列空间。
一个非常有趣的发现是，合成噬菌体之一Evo-Φ36整合了，远亲噬菌体G4的DNA包装蛋白——J蛋白（25 vs 38个氨基酸）。
这在以往，是一个未能攻克的工程性难题。
研究人员通过冷冻电镜看到，它以独特方式嵌入衣壳结构，AI巧妙地协调补偿突变，让全新蛋白质组合得以正常运作。
细菌的抗生素耐药性，是现代医学面临的最紧迫挑战之一，每年有数十万，甚至更多人因此丧生。
细菌能够迅速进化出对传统抗生素的耐药性，却极大地限制了治疗效果。
而噬菌体疗法有望逆转，但自然噬菌体往往跟不上细菌进化。
在研究中，研究团队诱导了，三种对ΦX174具有耐药性的C型大肠杆菌菌株，这些菌株的waa操纵子（负责修饰细菌表面受体）发生了突变。
结果显示，AI生成的噬菌体「鸡尾酒」（cocktails），在1-5次传代内攻克了三种耐药菌株。
然而，单独使用ΦX174，则完全无效。
值得一提的是，这些实现突破的噬菌体，是「嵌合基因组」。它们融合多个AI片段，突变集中在受体交互区。
序列分析表明，成功的噬菌体，结合了2-3种不同AI设计的遗传元件。
这样一来，人类无需依赖自然界稀有的噬菌体，而让AI直接生成多样群体，形成「多重打击」，让细菌难以发展出全面的耐药性。
总而言之，AI能快速筛选出有效的基因序列，这就让噬菌体疗法不再是碰运气的「试错」，而是精准的「设计」。
未来，人类能主动设计出领先一步的疗法，永远跑在细菌变异的前面。
如今，噬菌体疗法，正日益成为对抗多重耐药菌的有效武器。
近期，医学上的治疗靶点，主要针对植物病原体，或是大型DNA噬菌体。
最新研究证明，AI模型已能捕捉进化约束，通过训练、质控和高质量验证，桥接AI生成序列与生物学现实。
随着模型迭代和合成成本下降，全基因组设计将开启未探索的进化空间，为生物技术和基础研究开辟全新的疆域。
从读取到写入，再到设计，这一转变，标志着人类在最基础的层面上改造生物学的能力，翻开了新的篇章。
Brian Hie
我是斯坦福大学化学工程系的助理教授，以及Arc Institute创新研究员，致力于生物学与人工智能交叉领域的研究。
他曾获得了MIT CSAIL博士学位，本科就读于斯坦福大学。
Samuel King
Samuel King是斯坦福大学博士研究生，目前在Arc Institute从事合成生物学与ML交叉领域的研究工作。
他本科毕业于哥伦比亚大学（UBC），获得生物学荣誉学士学位。
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